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Os caminhos para a erradicaAi??A?o da infecAi??A?o pelo HIV

Uma sAi??rie de estratAi??gias vA?m sendo exploradas pela comunidade cientAi??fica visando a erradicaAi??A?o do HIV, desde vacinas atAi?? terapias gA?nicas

NA?s infectologistas somos frequentemente questionados pelos nossos pacientes: quando aAi??cura do HIVAi??estarA? disponAi??vel ?
A grande divulgaAi??A?o do caso doAi??paciente de BerlimAi??demonstrou a possibilidade de se alcanAi??ar tal objetivo, nA?o sendo, portanto, apenas um mito na imaginaAi??A?o de todos.

De fato, hA? umaAi??corrida na comunidade cientAi??ficaAi??paraAi??novas descobertasAi??que possam levar a esse objetivo, de forma que hA? uma sAi??rie de estratAi??gias que vA?m sendo exploradas visando a erradicaAi??A?o do HIV.

O acesso a um tratamento eficaz, bem tolerado, de fA?cil execuAi??A?o e custo reduzido continua a ser um objetivo esperado. Mas apenas o contAi??nuo investimento e a perseveranAi??a na pesquisa cientAi??fica transformarA?o a cura em uma conquista que ajudarA? no tratamento de pessoas que vivem com o HIV e no enfrentamento da epidemia.

OAi??HIV Ai?? pandA?mico, com distribuiAi??A?o heterogA?nea no mundo, atualmente com cerca de 33 milhAi??es de indivAi??duos acometidos ai??i?? uma incidA?ncia de cerca de dois milhAi??es/ano. Ai?? caracteristicamente um problema de saA?de pA?blica mundial, com um custo estimado em cerca de 30 milhAi??es de dA?lares/ano em alguns paAi??ses, tendo recebido de 2000 a 2015 um investimento de cerca de 187 bilhAi??es de dA?lares. Atualmente, os investimentos no combate Ai?? aids chegam a cerca de 22 bilhAi??es de dA?lares por ano.

EstratAi??gias atuais

AsAi??estratAi??gias globalmente desenvolvidasAi??atAi?? o momento visam diagnosticar todos os indivAi??duos acometidos, tratar a grande maioria, senA?o todos, zerar a transmissA?o vertical e reduzir (se possAi??vel, tambAi??m zerar) a transmissA?o sexual, com a finalidade de eliminar o HIV atAi?? 2030.

Nesse caminho hA? muitosAi??obstA?culos: foi constatada a reduAi??A?o das taxas de transmissA?o vertical e de incidA?ncia em algumas A?reas do globo, porAi??m encontrou-se aumento progressivo em outras regiAi??es, pois tais estratAi??gias esbarram em caracterAi??sticas culturais, sociais e polAi??ticas locorregionais. No Brasil, por exemplo, entre 2010 e 2015, o nA?mero de novas infecAi??Ai??es entre adultos subiu de 43.000 para 44.000 (2,3%).

A terapia antirretroviral (TARV) nA?o Ai?? curativa. O impacto social e financeiro da doenAi??a Ai?? evidente, e a cura Ai?? ainda mais almejada. O A?ltimo documento da Unaids cita como uma de suas estratAi??gias o investimento nas pesquisas de desenvolvimento de vacinas e tecnologias para a cura, com a eliminaAi??A?o do HIV da pessoa infectada.

Dificuldades

O desenvolvimento de umaAi??vacinaAi??Ai?? complexo e trabalhoso, uma vez que se trata de um patA?geno que mantAi??m um padrA?o estrutural, e se torna ainda mais desafiador quando se trata de um vAi??rus com elevada capacidade de mutaAi??A?o/recombinaAi??A?o e que apresenta circulaAi??A?o de diversas variantes em um mesmo indivAi??duo, como Ai?? o caso do HIV e de suas quasiespAi??cies, alAi??m dos diferentes subtipos em uma mesma populaAi??A?o.

Outro desafio Ai?? a diversidade do antAi??geno leucocitA?rio humano (HLA), devido ao elevado polimorfismo.

Desafios

UmAi??importante desafioAi??Ai?? desvendar um mecanismo que estimule uma resposta imune celular que englobe as diversas variantes circulantes do HIV, as quais podem divergir em atAi?? 20% entre os subtipos. Outro desafio Ai?? a diversidade do antAi??geno leucocitA?rio humano (HLA), devido ao elevado polimorfismo, que Ai?? o responsA?vel por determinar o inAi??cio da resposta mediada pelo linfA?cito T (um mesmo antAi??geno produz respostas diferentes em populaAi??Ai??es com HLA diversos).

Nos A?ltimos 30 anos, vA?rios conceitos para uma vacina contra o HIV foram testados, alAi??m de terem sido realizados seis ensaios de eficA?cia. Desses, o ensaio da vacina RV144, na TailA?ndia, em 2009, foi o mais promissor, reduzindo o risco de infecAi??A?o pelo HIV em 31%. Outros estudos estA?o em andamento, inclusive em fase III, cujos resultados serA?o disponibilizados nos prA?ximos anos, com entusiasmo variA?vel na comunidade cientAi??fica.

O paciente de Berlim

Em 2007, oAi??paciente Timothy Ray Brown, portador de HIV por dez anos, em uso regular de TARV, com carga viral (CV) indetectA?vel e contagem de linfA?citos T CD4+ com 415 cAi??l/mm3, apresentou leucemia mieloide aguda. Foi submetido inicialmente Ai?? quimioterapia, e na fase de induAi??A?o apresentou hepatotoxicidade grave e insuficiA?ncia renal, com necessidade de suspensA?o da TARV. A interrupAi??A?o acarretou a positivaAi??A?o da CV, porAi??m a TARV foi reiniciada apA?s a melhora dos sintomas iniciais, com controle virolA?gico.

ApA?s sete meses, apresentou recidiva da leucemia e foi submetido a transplante de cAi??lulas-tronco hematopoiAi??ticas perifAi??ricas, cujo doador apresentava HLA idA?ntico ao paciente em cinco loci e era homozigoto para deleAi??A?o delta 32 do CCR5 (CCR5Ii??32). Recebeu regime de induAi??A?o e TARV atAi?? um dia antes do transplante, seguido por pega medular no dia +13 apA?s o transplante. Apresentou doenAi??a do enxerto vs. hospedeiro grau I em pele. Mais tarde, apresentou recidiva da leucemia no dia +332, quando foi submetido a um novo regime de induAi??A?o e novo transplante de cAi??lulas-tronco hematopoiAi??ticas perifAi??ricas do mesmo doador, associado Ai?? irradiaAi??A?o corporal total.

Esse segundo transplante teve sucesso, e oAi??paciente estA? livre das duas doenAi??asAi??atAi?? o presente momento. Foi realizada biopsia de mucosa retal no dia +159, com persistA?ncia de cAi??lulas T CD4+ com expressA?o de CCR5, porAi??m sem cA?pias de HIV-1 detectA?veis. Testes de induAi??A?o de resposta imunolA?gica com estimulaAi??A?o de cAi??lulas T CD4+ com antAi??geno viral nA?o foram capazes de induzir a produAi??A?o de interferon gama (IFN-I?), o que indica ausA?ncia de estAi??mulo antigA?nico pelo HIV, porAi??m anticorpos especAi??ficos contra proteAi??na da cA?psula viral (gp120 e gp41) persistiram presentes em nAi??veis decrescentes. Foram pesquisadas CV no plasma, medula A?ssea e biopsia retal, para detecAi??A?o de PCR prA?-viral e do RNA viral, mas foram negativas em todas as amostras.

Caso isolado

Em 2014, outro paciente alemA?o HIV positivo foi submetido a transplante de cAi??lulas hematopoiAi??ticas apA?s diagnA?stico de linfoma anaplA?sico de grandes cAi??lulas. Apresentava tropismo viral para CCR5 e recebeu medula A?ssea de doador que era portador do alelo CCR5Ii??32 em homozigose. O paciente, porAi??m, apresentou recidiva de replicaAi??A?o viral.

A anA?lise apA?s essa evoluAi??A?o evidenciou uma mudanAi??a de tropismo viral de CCR5 para CXCR4 apA?s o TMO, nA?o evidenciado atAi?? o momento o meio de escape viral. ApA?s o caso de Timothy Brown, outros seis pacientes, contando com o descrito anteriormente, foram submetidos a transplante de cAi??lulas hematopoiAi??ticas, porAi??m nenhum deles apresentou a mesma evoluAi??A?o que o caso de 2007.

Provavelmente, essa sAi??rie de casos indica a necessidade de manutenAi??A?o de TARV atAi?? que o quimerismo completo seja estabelecido, e evidencia a complexidade do uso de terapia de transplante nessa gama de pacientes. O exemplo do paciente de Berlim, bem como os demais descritos, incitouAi??novas pesquisasAi??envolvendo terapia gA?nica e transplante de cAi??lulas hematopoiAi??ticas nos pacientes que vivem com HIV em busca da cura.

HA?, todavia, diversos obstA?culos remanescentes, como a diversidade viral (tropismo CCR5, vAi??rus de rA?pida progressA?o) e as possAi??veis terapias de induAi??A?o e suas toxicidades.

ObstA?culos para a cura

AAi??maior barreira para a curaAi??Ai?? a latA?ncia viral, definida como a persistA?ncia do DNA prA?-viral no DNA humano, nA?o transcrito, porAi??m capaz de ser replicado e reativado. Alguns mecanismos celulares responsA?veis por essa manutenAi??A?o jA? foram descritos. A presenAi??a de proteAi??nas reguladoras, como a histona deacetilase, somada Ai?? ausA?ncia de alguns fatores do hospedeiro, como fator nuclear kappa B (NF-I?B) e o positive transcription elongation factor b (P-TEFb), necessA?rios para a transcriAi??A?o viral, propiciam tal situaAi??A?o. As interferA?ncias na transcriAi??A?o viral pelas molAi??culas da cAi??lula hospedeira tambAi??m contribuem para a latA?ncia ou falha na transcriAi??A?o, mantendo o gene silente.

A variabilidade humana multifatorial tambAi??m afeta a persistA?ncia do HIV de forma latente

AAi??variabilidade humana multifatorial, que engloba idade, gA?nero, presenAi??a de coinfecAi??Ai??es, estA?gio de progressA?o da doenAi??a, microbioma e caracterAi??sticas especAi??ficas do material genAi??tico do hospedeiro, tambAi??m afeta a persistA?ncia do HIV de forma latente.

Os ditos santuA?rios virais geralmente sA?o de difAi??cil acesso para a coleta de informaAi??Ai??es para o estudo, como baAi??o, cAi??rebro, trato genital e timo, e sA?o de extrema importA?ncia para a compreensA?o dos mecanismos de escape do sistema imune, alAi??m do fato de que caracterizar e quantificar o potencial de cAi??lula com replicaAi??A?o do HIV competente presente nesses tecidos Ai?? um desafio, seja pelo acesso, seja pelas metodologias presentes atAi?? o momento.

Os atuais biomarcadores de infecAi??A?o pelo HIV ou da infecAi??A?o latente sA?o escassos, e se faz necessA?rio o desenvolvimento de novas ferramentas. A clA?ssica quantificaAi??A?o viral carece de grande nA?mero de cAi??lulas, Ai?? cara e depende de uma estrutura laboratorial. O uso de PCR, com amplificaAi??A?o do DNA prA?-viral, Ai?? fA?cil de padronizar, porAi??m superestima o nA?mero de cAi??lulas com infecAi??A?o latente, uma vez que a maioria dos vAi??rus que persistem durante a TARV apresentam delaAi??Ai??es ou mutaAi??Ai??es letais.

Desse modo, nem todo material gA?nico do HIV incorporado na cAi??lula humana Ai?? capaz de produzir vAi??rus ou vAi??rion; a quantidade de vAi??rions no sobrenadante Ai?? diferente do que se estima pela mediAi??A?o do DNA prA?-viral, que tambAi??m difere da quantidade de proteAi??nas do HIV traduzidas na matriz. Talvez seja mais fidedigno medir a resposta imune causada pela presenAi??a do vAi??rus que a quantidade viral em si.

Ainda nA?o estA?o disponAi??veis biomarcadores capazes de predizer o tempo de recidiva virolA?gica sem TARV.

ReservatA?rios virais e latA?ncia

As cAi??lulas do sistema reticuloendotelial e os linfonodos funcionam comoAi??reservatA?rios do HIV. As cAi??lulas que apresentam genoma viral produzem e secretam glicoproteAi??nas do envelope do vAi??rus (gp120), que podem ligar-se Ai?? molAi??cula CD4 de linfA?citos T nA?o infectados, levando Ai?? uniA?o de vA?rias dessas cAi??lulas e formando sincAi??cios, o que facilita a propagaAi??A?o dos reservatA?rios.

A transcriAi??A?o do RNA nA?o Ai?? o A?nico evento necessA?rio para reverter a latA?ncia viral. Um conjunto de aAi??Ai??es que interfiram no mRNA, responsA?veis pela exportaAi??A?o, conexA?o e traduAi??A?o, expressA?o e/ou processamento e apresentaAi??A?o do antAi??geno viral, tambAi??m Ai?? necessA?rio.

Os modelos de latA?ncia do HIV in vitro carecem de sistemas de validaAi??A?o para uma comparaAi??A?o efetiva entre os agentes reversores de latA?ncia (LRAs). Atualmente, sabe-se que o uso de LRAs in vitro estimula uma subpopulaAi??A?o de vAi??rions, e que o modelo Ai?? falho em mimetizar a intensa cascata de sinalizaAi??A?o celular que ocorre in vivo. A terapia combinada pode ser a chave para a mA?ltipla ativaAi??A?o celular.

Em estudo com vorinostat (inibidor de HDAC), publicado em 2012, ficou demonstrado o aumento da CV em oito pacientes em uso de TARV, com controle virolA?gico adequado (CV indetectA?vel), que fizeram uso da droga em manutenAi??A?o da TARV.
Uma nova abordagem em estudo Ai?? o uso de agonistas de TLR, funcionando indiretamente, de modo a ativar as cAi??lulas apresentadoras de antAi??geno para sinalizar e recrutar as cAi??lulas de memA?ria. Sloam et al. demonstraram que o agonista seletivo de TLR7 em investigaAi??A?o GS-962018 ativa o vAi??rus ex-vivo em PBMC de pacientes com HIV-1 em supressA?o viral, porAi??m tal habilidade foi diminuAi??da nos tratamentos subsequentes.

Em modelo animal, Whitney et al. avaliaram o uso de agonista de TLR7 em primatas nA?o humanos 45 semanas apA?s atingirem a supressA?o viral do SIV, de maneira sistemA?tica, duas vezes ao mA?s, durante o uso de TARV. Foras pesquisados DNA prA?-viral na PBMC, tecido do cA?lon e biopsias linfonodais. NA?o se verificou alteraAi??A?o da viremia apA?s as trA?s primeiras doses, porAi??m, entre a quarta e a sAi??tima doses foi documentada viremia seguida de reduAi??A?o substancial do DNA viral em todas as amostras de tecidos, mantida apA?s a suspensA?o da TARV.

Os LRA nA?o sA?o especAi??ficos, e podem ocasionar efeitos inconvenientes em outros genes. Por exemplo, os que ativam as cAi??lulas T indiscriminadamente podem gerar respostas inflamatA?rias deletAi??rias; os que alteram o ambiente epigA?nico podem aumentar o risco de transformaAi??Ai??es celulares malignas.

A infecAi??A?o pelo HIV ocorre nos macrA?fagos e linfA?citos T CD4+, e com o passar do tempo infecta as cAi??lulas T CD4+ de memA?ria.

Diversidade viral e escape de resposta imune

Prioritariamente, a infecAi??A?o pelo HIV ocorre nos macrA?fagos e linfA?citos T CD4+, e com o passar do tempo infecta as cAi??lulas T CD4+ de memA?ria. Provavelmente, a interaAi??A?o dessas cAi??lulas com os demais tecidos Ai?? a responsA?vel pela persistA?ncia da latA?ncia. A via de ativaAi??A?o das cAi??lulas T CD4 de memA?ria, seja por apresentaAi??A?o de antAi??geno, seja pela interaAi??A?o com citosinas, talvez determine ou contribua para o escape da resposta imune. Sabe-se que a expansA?o clonal do HIV nessas cAi??lulas Ai?? comum, talvez porque o sAi??tio de integraAi??A?o do HIV na cAi??lula promova a capacidade replicativa ou de sobrevivA?ncia da cAi??lula.

HA? diversos mecanismos que impedem o sistema imune de remover o vAi??rus por completo, como, por exemplo, resposta nA?o efetiva dos linfA?citos T citotA?xicos, hiperativaAi??A?o ineficaz das cAi??lulas natural killer (NK) e inabilidade das cAi??lulas efetoras em chegar aos locais de latA?ncia viral.

A compartimentalizaAi??A?o das subpopulaAi??Ai??es virais em um indivAi??duo ocorre principalmente envolvendo o sistema nervoso central (SNC), o fAi??gado, o trato gastrintestinal, os pulmAi??es, os rins e as glA?ndulas mamA?rias (leite materno). Estudos comparativos entre os vAi??rus isolados do sangue e do SNC demonstraram tratar-se de populaAi??Ai??es distintas, bem como originA?rias de provA?veis rotas diferentes.

O tropismo viral, seja ele CCR5 linfA?cito T-trA?pico ou macrA?fago-trA?pico, parece ser um fator de escape e manutenAi??A?o viral, como demostrado por Schnell et al. no estudo de populaAi??A?o com demA?ncia associada ao HIV. Nesse estudo, a populaAi??A?o de HIV macrA?fago-trA?pico era diferente geneticamente, encontrada apenas no SNC e nA?o se alterava com o tratamento. Em contrapartida, a populaAi??A?o de HIV R5 linfA?cito T-trA?pica estava diretamente relacionada Ai?? pleocitose liquA?rica, foi identificada tambAi??m no sangue e reduziu no lAi??quor, proporcionalmente, a reduAi??A?o de CV sAi??rica com a TARV.

A presenAi??a de vAi??rus macrA?fago-trA?pico, inicialmente descrito no SNC jA? foi identificada em outros tecidos, como no trato genital masculino, em estudo comparativo das populaAi??Ai??es virais no sA?men e no sangue. O perAi??odo de indetecAi??A?o do vAi??rus sem uso de TARV Ai?? a chamada cura funcional.

Conceitos e objetivos de cura do HIV

O perAi??odo de indetecAi??A?o do vAi??rus sem uso de TARV Ai?? a chamadaAi??cura funcional. Foi o que ocorreu com o bebA? de Mississipi, crianAi??a que nasceu de parto normal de mA?e HIV positiva sem uso de TARV e teve diagnA?stico de infecAi??A?o pelo HIV confirmado apA?s duas CVs positivas com 30 horas de vida. Iniciou TARV e utilizou atAi?? 18 meses de vida, quando foi suspenso inadvertidamente pela mA?e. Manteve CV sAi??rica, pesquisa por PCR de DNA prA?-viral e anticorpos negativos atAi?? 46 meses de vida, apA?s 28 meses sem uso de antirretroviral. PorAi??m, apresentou nova detecAi??A?o viral apA?s esse perAi??odo.

No caso descrito, a ausA?ncia de CV apA?s a suspensA?o da TARV, quantificada no sangue, nA?o significou eliminaAi??A?o viral, mas a manutenAi??A?o de infecAi??A?o latente, que apresentou perAi??odo de recidiva viral apA?s 28 meses sem TARV. A mesma situaAi??A?o ocorreu com indivAi??duos da coorte francesa VISCONTI.

A cura almejada pelos diversos grupos em pesquisa Ai?? aAi??cura esterilizante, que significa ausA?ncia de vAi??rus circulante sem TARV, bem como eliminaAi??A?o dos reservatA?rios virais (ausA?ncia do DNA prA?-viral na matriz do DNA humano) nos diversos tecidos, de modo a nA?o permitir recidiva da doenAi??a.

EstratAi??gias de cura ai??i??Ai??Kick and kill (shock and kill)

A estratAi??gia atualmente mais estudadaAi??para eliminar as cAi??lulas T com latA?ncia viral se baseia na hipA?tese de reversA?o dessa latA?ncia, seguida da eliminaAi??A?o dessas cAi??lulas por meio da citA?lise viral ou imunomediada, conhecida como kick and kill ouAi??shock and kill. Tal estratAi??gia baseia-se na administraAi??A?o de LRAs como inibidores da histona deacetilase (HDAC) e dissulfiram em indivAi??duos que estejam em uso de TARV,16 de modo a mobilizar esses reservatA?rios para ativaAi??A?o viral, em conjunto com a manutenAi??A?o da TARV, seguido de estimulaAi??A?o imune que amplie a resposta celular citotA?xica natural a fim de eliminar os reservatA?rios.

Exemplos dessa tentativa de terapia foram publicados nos estudos com uso do vorinostat e panobinostat,17,26 porAi??m sem muito sucesso. A pesquisa por outros LRA e possAi??veis toxicidades com seu uso prossegue.

Transplante de cAi??lulas-tronco hematopoiAi??ticas

OAi??transplante de cAi??lulas-tronco hematopoiAi??ticasAi??surgiu como uma das possibilidades para a cura do HIV apA?s as diversas tentativas de tratamento de pacientes oncolA?gicos infectados com HIV, submetidos a diferentes tratamentos quimioterA?picos e de transplante de cAi??lulas hematopoiAi??ticas, com apenas um sucesso atAi?? o momento ai??i?? o paciente de Berlim, jA? discutido nesta revisA?o.

Trata-se de uma terapia cara, com elevada morbimortalidade nos casos descritos atAi?? o momento, pela dificuldade na identificaAi??A?o de doadores compatAi??veis com mutaAi??A?o no gene CCR5.

Silenciamento do CCR5

Diversas cAi??lulas do sistema imune podem expressar o CCR5, como as cAi??lulas efetoras NK e linfA?citos T, e as cAi??lulas apresentadoras de antAi??genos, macrA?fagos, monA?citos e cAi??lulas dendrAi??ticas. PorAi??m, apenas as cAi??lulas que expressam CD4 sA?o suscetAi??veis a infecAi??A?o viral.

A presenAi??a de deleAi??A?o de 32 pares de bases no gene CCR5 (CCR5Ii??32) mostrou-se um fator protetor em relaAi??A?o Ai?? infecAi??A?o pelo HIV quando em homozigose, e tambAi??m foi associado Ai?? manutenAi??A?o de menor CV antes do inAi??cio da TARV, bem como progressA?o mais lenta do HIV na ausA?ncia da TARV quando em heterozigose. Em estudo recente, Henrich et al. analisaram uma coorte composta por pacientes heterozigotos para CCR5Ii??32 e homozigotos selvagens, com sugestA?o de que a presenAi??a da heterozigose seja um fator protetor para o tamanho do reservatA?rio viral, porAi??m nA?o foi estatisticamente significante.

Outras mutaAi??Ai??es, alAi??m do CCR5Ii??32, alteram a expressA?o do correceptor e sua interaAi??A?o com as citosinas, de forma a ai???protegerai??? as cAi??lulas da infecAi??A?o pelo HIV. A suscetibilidade ao HIV e a progressA?o da infecAi??A?o estA?o diretamente relacionados Ai?? disponibilidade do CCR5, ao menos no inAi??cio da infecAi??A?o. Diversas estratAi??gias de modificaAi??A?o da molAi??cula CCR5 tA?m sido estudadas, e atAi?? onde se sabe, bloqueios do CCR5 poderA?o acarretar diferentes respostas do hospedeiro e sua interaAi??A?o com o HIV.

AlAi??m da estratAi??gia de modificaAi??A?o da estrutura do CCR5, hA? a possibilidade de utilizar outras molAi??culas que funcionem como agonistas, como PSC-RANTES, que provocam a internalizaAi??A?o desse correceptor, como uma maneira de sequestro; ou como antagonistas, os quais podem ser anticorpo monoclonal ou vA?rias pequenas molAi??culas antagonistas (aplaviroc, maraviroc, vicriviroc).

Infelizmente, alguns deles nA?o se mostraram eficazes ou seguros em estudos clAi??nicos. Os estudos com as molAi??culas antagonistas aumentaram a ocorrA?ncia de malignidade na populaAi??A?o exposta, como surgimento de linfomas, sugerindo que a interferA?ncia na resposta imune pode trazer consequA?ncias inaceitA?veis para os pacientes.

Terapia celular

Com o objetivo deAi??melhorar a potA?ncia da resposta imune celular, pesquisas de desenvolvimento de conjugados de nanopartAi??culas com as cAi??lulas T, conjugados de IL-15 e inibidores de nef estA?o em andamento, assim como a construAi??A?o de cAi??lulas NK capazes de secretar anticorpos monoclonais neutralizantes.

ApA?s o caso de Timothy Ray Brown, a possibilidade de terapia gA?nica tornou-se um importante alvo de estudo.

Terapia gA?nica

ApA?s o caso de Timothy Ray Brown, a possibilidade de terapia gA?nica tornou-se um importante alvo de estudo. O principal meio seria aAi??manipulaAi??A?o de cAi??lulasautA?logas de modo a remover o gene codificador do CCR5 ou incluir genes responsA?veis pela produAi??A?o de proteAi??nas anti-HIV. Outra possibilidade Ai?? modificar o sAi??tio de integraAi??A?o do DNA prA?-viral, inativando-o com uso de nucleases, como ZFN (zinc-finger nucleases), TLEN (TAL effector nucleases) ou CRISPR-Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats).30 A maior dificuldade reside na maneira como entregar/direcionar essas nucleases nas cAi??lulas com infecAi??A?o latente.

Outro foco de estudo Ai?? a possibilidade de modificar as cAi??lulas do sistema imune de modo a reconhecer e destruir cAi??lulas que expressem antAi??genos do HIV, modificar os receptores de linfA?citos T ou a produAi??A?o de receptor de antAi??geno quimAi??rico (chimeric antigen receptor, CAR), como utilizado em alguns tratamentos oncolA?gicos. As cAi??lulas poderiam ser transformadas em fA?bricas de produAi??A?o persistente de molAi??culas anti-HIV, como os anticorpos monoclonais amplamente neutralizantes (bNAbs) ou proteAi??nas que mimetizem tanto CD4 quanto CCR5.

Ainda Ai?? obscuro se o uso de cAi??lulas modificadas, sem a ablaAi??A?o medular que ocorre no transplante de cAi??lulas hematopoiAi??ticas, e a depender do regime de condicionamento medular para receber as novas cAi??lulas, seria capaz de induzir a erradicaAi??A?o de outras cAi??lulas infectadas. Muito provavelmente, o uso de tAi??cnicas combinadas com o uso de LRA associados Ai?? terapia gA?nica e vacina seja um caminho.

Artur Timerman

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Sergio Podgaec, ginecologista
Sergio Simon, oncologista

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Publicação: Redação Brasil (m)

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